ivmМеждународный вестник ветеринарииInternational Journal of Veterinary Medicine2072-2419SpbGUVM Publishing House10.52419/issn2072-2419.2023.3.108ivm-1117Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФАРМАЦИЯPHARMACOLOGY, TOXICOLOGY, PHARMACYЭлиминация 1,3,7-триметил-ксантина у лабораторных животных при индуцировании токсического гепатитаElimination of 1,3,7-trimethyl-xanthine in laboratory animals during induction of toxic hepatitishttps://orcid.org/0000-0002-0650-0837ПоповаО. С.PopovaO. S.

к. вет. н., доц. каф. фармакологии и токсикологии

Ph.D. of Veterinary Science, Associate Professor Pharmacology and Toxicology

alef_z@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6852-3110ПонамаревВ. С.PonamarevV. S.

к. вет. н., асс.

Ph.D., ass., Ph.D. of Veterinary Science

КостроваА. В.KostrovaA. V.

асп.

graduate student

АгафоноваЛ. А.AgafonovaL. A.

соиск. каф. фармакологии и токсикологии

PhD applicant

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет ветеринарной медицины»Россия«FSBEI HE St.Petersburg SUVM»Russian Federation20231010202303108114Copyright © Попова О.С., Понамарев В.С., Кострова А.В., Агафонова Л.А., 20232023Попова О.С., Понамарев В.С., Кострова А.В., Агафонова Л.А.Popova O.S., Ponamarev V.S., Kostrova A.V., Agafonova L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vetjournal.spbguvm.ru/jour/article/view/1117

Патологии печени имеют значительное влияние на клиренс кофеина, что заслуживает серьезного внимания и исследований. В случае наличия патологий печени, процессы метаболизма кофеина существенно видоизменяются, однако, по данным научной литературы, вектор подобных преобразований при конкретных патологиях не определён. Это связано с тем, что гепатопатии снижают активность ферментов, ответственных за метаболизм кофеина. В некоторых случаях может наблюдаться увеличение клиренса кофеина, что связано с временной компенсаторной активацией некоторых ферментов, которые могут участвовать в метаболизме кофеина. Также клиренс кофеина может уменьшаться вследствие снижения метаболической активности печени, что значительно замедлит его окончательную экскрецию. Для определения изменений клиренса 1,3,7-триметил-ксантина наиболее целесообразным является изучение его фармакокинетических параметров, в частности, сравнение его концентрации в сыворотке крови в фазы начального роста, плато и снижения с дальнейшим построение графиков - «кофеиновых кривых». Цель исследования - определение изменения уровней кофеина в сыворотке крови при индуцировании токсического гепатита. Исследования проводились в виварии кафедры фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО СПбГУВМ. С целью моделирования токсического гепатита подопытным животным ежедневно в течение 5 дней внутрижелудочно вводился 35%-ый масляный раствор тетрахлорметана (CCl4) в дозировке 1,5 мл/кг [9]. По завершению индуцирования токсический гепатит был подтверждён на основании клинико-биохимических признаков. Спустя сутки после завершения моделирования токсического гепатита у подопытных животных определялись уровни кофеина в сыворотке крови в полном соответствии с предыдущей серией опыта. В результате исследования были построены «кофеиновые» кривые, свидетельствующие об повышенных концентрациях кофеина в сыворотках, увеличения времени элиминации, а также крайне продолжительном плато концентрация кофеина в сыворотке крови при токсическом поражении печени.

Liver pathologies have a significant impact on caffeine clearance, which deserves serious attention and research. In the case of liver pathologies, the processes of caffeine metabolism are significantly modified; however, according to the scientific literature, the vector of such transformations for specific pathologies has not been determined. This is due to the fact that hepatopathy reduces the activity of enzymes responsible for caffeine metabolism. In some cases, an increase in caffeine clearance may occur, which is associated with a temporary compensatory activation of certain enzymes that may be involved in caffeine metabolism. Also, the clearance of caffeine may be reduced due to a decrease in the metabolic activity of the liver, which will significantly slow down its final excretion. To determine changes in the clearance of 1,3,7-trimethylxanthine, the most appropriate is to study its pharmacokinetic parameters, in particular, to compare its concentration in the blood serum in the phases of initial growth, plateau and decline with further construction of graphs - “caffeine curves”. The purpose of the study was to determine changes in serum caffeine levels during the induction of toxic hepatitis. The studies were carried out in the vivarium of the Department of Pharmacology and Toxicology of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education of St. Petersburg State University of Medicine. In order to simulate toxic hepatitis, experimental animals were intragastrically injected with a 35% oil solution of carbon tetrachloride (CCl4) daily for 5 days at a dosage of 1.5 ml/kg. Upon completion of induction, toxic hepatitis was confirmed based on clinical and biochemical signs. A day after the completion of the modeling of toxic hepatitis, the levels of caffeine in the blood serum were determined in the experimental animals in full accordance with the previous series of experiments. As a result of the study, “caffeine” curves were constructed, indicating increased caffeine concentrations in serum, increased elimination time, as well as an extremely long plateau in the concentration of caffeine in the blood serum during toxic liver damage.

гепатобилиарная системаклиренс-тесткофеинкрысыдиагностикафармакокинетикаhepatobiliary systemclearance testcaffeineratsdiagnosticspharmacokineticsИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-26-00011, https://rscf.ru/project/23-26-00011The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-26-00011, https://rscf.ru/ project/23-26-00011.ReferencesИзучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии / Д. А. Сычев, В. А. Отделенов, Н. П. Денисенко, В. В. Смирнов // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2016. – № 2. – С. 4-11.Study of the activity of cytochrome P450 isoenzymes for predicting drug-drug interactions in conditions of polypharmacy / D. A. Sychev, V. A. Otdelenov, N. P. Denisenko, V. V. Smirnov // Pharmacogenetics and pharmacogenomics. – 2016. – No. 2. – P. 4-11.Nehlig A. Interindividual Differences in Caffeine Metabolism and Factors Driving Caffeine Consumption. Pharmacol Rev. 2018 Apr;70(2):384-411. doi: 10.1124/pr.117.014407.Nehlig A. Interindividual Differences in Caffeine Metabolism and Factors Driving Caffeine Consumption. Pharmacol Rev. 2018 Apr;70(2):384-411. doi: 10.1124/pr.117.014407.Culm-Merdek KE, von Moltke LL, Harmatz JS, Greenblatt DJ. Fluvoxamine impairs single-dose caffeine clearance without altering caffeine pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):486-93. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02467.x.Culm-Merdek KE, von Moltke LL, Harmatz JS, Greenblatt DJ. Fluvoxamine impairs single-dose caffeine clearance without altering caffeine pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):486-93. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02467.x.McDonagh JE, Nathan VV, Bonavia IC, Moyle GR, Tanner AR. Caffeine clearance by enzyme multiplied immunoassay technique: a simple, inexpensive, and useful indicator of liver function. Gut. 1991 Jun;32 (6):681-4. doi: 10.1136/gut.32.6.681.McDonagh JE, Nathan VV, Bonavia IC, Moyle GR, Tanner AR. Caffeine clearance by enzyme multiplied immunoassay technique: a simple, inexpensive, and useful indicator of liver function. Gut. 1991 Jun;32 (6):681-4. doi: 10.1136/gut.32.6.681.Tripathi A, Tiwari B, Patil R, Khanna V, Singh V. The role of salivary caffeine clearance in the diagnosis of chronic liver disease. J Oral Biol Craniofac Res. 2015 JanApr;5(1):28-33. doi: 10.1016/j.jobcr.2014.12.003.Tripathi A, Tiwari B, Patil R, Khanna V, Singh V. The role of salivary caffeine clearance in the diagnosis of chronic liver disease. J Oral Biol Craniofac Res. 2015 JanApr;5(1):28-33. doi: 10.1016/j.jobcr.2014.12.003.Gajewska M, Paini A, Sala Benito JV, Burton J, Worth A, Urani C, Briesen H, Schramm KW. In vitro-to-in vivo correlation of the skin penetration, liver clearance and hepatotoxicity of caffeine. Food Chem Toxicol. 2015 Jan;75:39-49. doi: 10.1016/j.fct.2014.10.017.Gajewska M, Paini A, Sala Benito JV, Burton J, Worth A, Urani C, Briesen H, Schramm KW. In vitro-to-in vivo correlation of the skin penetration, liver clearance and hepatotoxicity of caffeine. Food Chem Toxicol. 2015 Jan;75:39-49. doi: 10.1016/j.fct.2014.10.017.Berton M, Bettonte S, Stader F, Battegay M, Marzolini C. Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling to Identify Physiological and Drug Parameters Driving Pharmacokinetics in Obese Individuals. Clin Pharmacokinet. 2023 Feb;62(2):277-295. doi: 10.1007/s40262-022-01194-3.Berton M, Bettonte S, Stader F, Battegay M, Marzolini C. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Identify Physiological and Drug Parameters of Driving Pharmacokinetics in Obese Individuals. Clin Pharmacokinet. 2023 Feb;62(2):277-295. doi:10.1007/s40262-022-01194-3.Фармакокинетические параметры кофеина у лабораторных животных в контексте оценки функционального состояния печени / О. С. Попова, В. С. Понамарев, А. В. Кострова, Л. А. Агафонова // Международный вестник ветеринарии. – 2023. – № 2. – С. 142-149. – DOI 10.52419/issn2072-2419.2023.2.142.Pharmacokinetic parameters of caffeine in laboratory animals in the context of assessing the functional state of the liver / O. S. Popova, V. S. Ponamarev, A. V. Kostrova, L. A. Agafonova // International Bulletin of Veterinary Medicine. – 2023. – No. 2. – P. 142-149. – DOI 10.52419/issn2072-2419.2023.2.142.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией Р.У. Хабриева – Издание 2-е, переработанное и дополненное. – Москва: Издательство "Медицина", 2005. – 832 с.– ISBN 5225042198Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Under the general editorship of R.U. Khabrieva – 2nd edition, revised and expanded. – Moscow: Publishing House "Medicine", 2005. – 832 pp. – ISBN 5225042198Биохимия печени и лабораторная оценка ее физиолого-биохимического состояния : учебно-методическое пособие / О. С. Белоновская, А. А. Лисицына, Л. Ю. Карпенко, А. А. Бахта. – Санкт-Петербург : Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины, 2014. – 116 с.Biochemistry of the liver and laboratory assessment of its physiological and biochemical state: educational manual / O. S. Belonovskaya, A. A. Lisitsyna, L. Yu. Karpenko, A. A. Bakhta. – St. Petersburg: St. Petersburg State Academy of Veterinary Medicine, 2014. – 116 p.Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.). Доступно по: https://rm.coe.int/168007a6a8. Ссылка активна на 27 июля 2023 г.European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental or Other Scientific Purposes (Strasbourg, 18 March 1986). Available from: https://rm.coe.int/168007 a6a8. Link active as of July 27, 2023Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Доступно по: https://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:007 9:en:PDF. Ссылка активна на 27 июля 2023 гDirective 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. Available from: https://eurlex.europa. eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:007 9:en:PDF. Link active as of July 27, 2023Понятие и значение критерия Стьюдента в клинической медицине / М. А. Полиданов, И. С. Блохин, А. А. Скороход [и др.] // Modern Science. – 2020. – № 2-1. – С. 227-230.The concept and significance of Student’s criterion in clinical medicine / M. A. Polidanov, I. S. Blokhin, A. A. Skorokhod [etc.] // Modern Science. – 2020. – No. 2-1. – pp. 227-230.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.