ivmМеждународный вестник ветеринарииInternational Journal of Veterinary Medicine2072-2419SpbGUVM Publishing House10.52419/issn2072-2419.2023.4.154ivm-1167Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФАРМАЦИЯPHARMACOLOGY, TOXICOLOGY, PHARMACYВлияние современных гепатотоксикантов на элиминацию кофеинаThe effect of modern hepatotoxicants on the elimination of caffeinehttps://orcid.org/0000-0002-0650-0837ПоповаО. С.PopovaO. S.

канд. ветеринар. наук, доц. каф. фармакологии и токсикологии

Ph.D.  of  Veterinary Science, Associate Professor Pharmacology and  Toxicology

alef_z@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6852-3110ПонамаревВ. С.PonamarevV. S.

канд. ветеринар. наук, ст. преп.  каф. фармакологии и токсикологии

Ph.D., Senior  Lecturer, Ph.D. of Veterinary Science

КостроваА. В.KostrovaA. V.

асп.  каф. фармакологии и токсикологии

graduate student

АгафоноваЛ. А.AgafonovaL. A.

соиск. каф. фармакологии и токсикологии

student

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет ветеринарной медицины»РоссияSt. Petersburg State University of Veterinary MedicineRussian Federation20231212202304154160Copyright © Попова О.С., Понамарев В.С., Кострова А.В., Агафонова Л.А., 20232023Попова О.С., Понамарев В.С., Кострова А.В., Агафонова Л.А.Popova O.S., Ponamarev V.S., Kostrova A.V., Agafonova L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vetjournal.spbguvm.ru/jour/article/view/1167

Гепатотоксиканты представляют  собой разнообразные химические вещества, способные оказывать органоспецифическое повреждающее действие, что может быть результатом их прямого воздействия как на гепатоциты, так и на другие структурные единицы печени. Цель настоящего исследования – оценка влияния современных гепатотоксикантов на элиминацию кофеина. Исследования проводились в виварии кафедры фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО СПбГУВМ. Для индуцирования гепатотоксичных состояний использовались промышленные вещества  разных  химических  групп:  фталевый  ангидрид,  этилендиамин  и  хлороформ.  Все вышеперечисленные токсиканты задавались в дозировках для одномоментной (в течение суток) индукции гепатотоксичных состояний. Спустя сутки после завершения моделирования, у подопытных животных определялись уровни кофеина в сыворотке крови в полном соответствии с предыдущей серией опыта, с использованием дозировки 100мг/кг, так как при данном режиме дозирования нами были выявлены наиболее стабильные фармакокинетические  профили  кофеина.  Математико-статистическую  обработку  полученных данных проводили с использованием программы STATISTICA 6.1. Рассчитывали среднюю арифметическую (М) и ее среднюю ошибку (m), расчет достоверности разницы (р) по критерию Стьюдента не проводился в связи с поисковым характером исследования и отсутствием групп сравнения. На основании проведенных исследований мы можем  сделать вывод,  что  каждый  гепатотоксикант  имеет  индивидуальные  характерные особенности, что позволяет рекомендовать кофеиновую пробу для разных видов гепатотоксичности, в т.ч. невыраженной. То есть таким способом можно диагностировать гепатотоксичные состояния даже в латентной форме, что может быть использовано, как метод оценки токсичности препарата на стадии доклинических разработок.

Hepatotoxicants are a variety of chemical substances that can have organ-specific damaging  effects,  which  may  be  the  result  of their direct effects on both hepatocytes and other structural units of the liver. The purpose of this study is to evaluate the effect of modern hepatotoxicants on caffeine elimination. The studies were carried out in the vivarium of the Department of Pharmacology and Toxicology of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education  of  St.  Petersburg  State  University  of Medicine. Industrial substances of different chemical  groups  have  been  used  to  induce hepatotoxic  conditions:  phthalic  anhydride, ethylenediamine and chloroform. All of the above  toxicants  were  given  in  dosages  for the immediate (within 24 hours) induction of hepatotoxic  conditions.  One  day  after  the completion  of  the  simulation,  the  levels  of caffeine  in  the  blood  serum  of  the  experimental animals were determined in full accordance with the previous series of experiments, using a dosage of 100 mg/kg, since with this dosage regimen  we identified  the most stable pharmacokinetic profiles of caffeine.  Mathematical  and  statistical  processing of the obtained data was carried out using  the  STATISTICA  6.1  program.  The arithmetic mean (M) and its mean error (m) were calculated; the significance of the difference (p) was not calculated using the Student's test due to the  exploratory nature of the study and the lack of comparison groups. Based  on  the  conducted  research,  we  can conclude that each hepatotoxicant has individual  characteristic  characteristics,  which allows us to recommend a caffeine test for different types of hepatotoxicity, incl. unexpressed. That is, in this way it is possible to diagnose  hepatotoxic  conditions  even  in  a latent form, which can be used as a method for  assessing  the  toxicity  of  a  drug  at  the stage of preclinical development.

гепатобилиарная системаклиренс-тесткофеинкрысыдиагностикафармакокинетикаhepatobiliary systemclearance testcaffeineratsdiagnosticspharmacokineticsИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-26-00011, https://rscf.ru/project/23-26-00011The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-26-00011, https://rscf.ru/ project/23-26-00011.ReferencesMechanism-Driven Read-Across of Chemical Hepatotoxicants Based on Chemical Structures and Biological Data / L. Zhao, D. P. Russo, W. Wang [et al.] // Toxicological Sciences. – 2020. – Vol. 174, No. 2. – P. 178 -188. – DOI 10.1093/toxsci/kfaa005.Mechanism-Driven Read-Across of Chemical Hepatotoxicants Based on Chemical Structures and Biological Data / L. Zhao, D. P. Russo, W. Wang [et al.] // Toxicological Sciences. – 2020. – Vol. 174, No. 2. – P. 178-188. – DOI 10.1093/toxsci/kfaa005.A systematic review on hepatoprotective activity of quercetin against various drugs and toxic agents: Evidence from preclinical studies / R. B. Pingili, S. R. Challa, A. K. Pawar [et al.] // Phytotherapy Research. – 2020. – Vol. 34, No. 1. – P. 5-32. – DOI 10.1002/ptr.6503.A systematic review on hepatoprotective activity of quercetin against various drugs and toxic agents: Evidence from preclinical studies / R. B. Pingili, S. R. Challa, A. K. Pawar [et al.] // Phytotherapy Research. – 2020. – Vol. 34, No. 1. – P. 5-32. – DOI 10.1002/ptr.6503.Qinna, N. A. Chemical induction of hepatic apoptosis in rodents / N. A. Qinna, B. Y. Ghanim // Journal of Applied Toxicology. – 2019. – Vol. 39, No. 2. – P. 178-190. – DOI 10.1002/jat.3740.Qinna, N. A. Chemical induction of hepatic apoptosis in rodents / N. A. Qinna, B. Y. Ghanim // Journal of Applied Toxicology. – 2019. – Vol. 39, No. 2. – P. 178-190. – DOI 10.1002/jat.3740.Понамарев, В. С. Компендиум методологических подходов индуцирования гепатотоксичности у лабораторных животных / В. С. Понамарев, В. А. Барышев // Journal of Agriculture and Environment. – 2023. – № 1 (29). – DOI 10.23649/jae.2023.1.39.002.Ponamarev, V. S. Compendium of methodological approaches to inducing hepatotoxicity in laboratory animals / V. S. Ponamarev, V. A. Baryshev // Journal of Agriculture and Environment. – 2023. – No. 1(29). – DOI 10.23649/jae.2023.1.39.002.Validation of precision-cut liver slices to study drug-induced cholestasis: a transcriptomics approach / S. Vatakuti, P. Olinga, J. L. A. Pennings, G. M. M. Groothuis // Archives of Toxicology. – 2017. – Vol. 91, No. 3. – P. 1401-1412. – DOI 10.1007/s00204-016-1778-8.Validation of precision-cut liver slices to study drug-induced cholestasis: a transcriptomics approach / S. Vatakuti, P. Olinga, J. L. A. Pennings, G. M. M. Groothuis // Archives of Toxicology. – 2017. – Vol. 91, No. 3. – P. 1401-1412. – DOI 10.1007/s00204-016-1778-8.Validation of precision-cut liver slices to study drug-induced cholestasis: a transcriptomics approach / S. Vatakuti, P. Olinga, J. L. A. Pennings, G. M. M. Groothuis // Archives of Toxicology. – 2017. – Vol. 91, No. 3. – P. 1401-1412. – DOI 10.1007/s00204-016-1778-8.Validation of precision-cut liver slices to study drug-induced cholestasis: a transcriptomics approach / S. Vatakuti, P. Olinga, J. L. A. Pennings, G. M. M. Groothuis // Archives of Toxicology. – 2017. – Vol. 91, No. 3. – P. 1401-1412. – DOI 10.1007/s00204-016-1778-8.Попова, О.С. Фармакокинетические параметры кофеина у лабораторных животных в контексте оценки функционального состояния печени / О. С. Попова, В. С. Понамарев, А. В. Кострова, Л. А. Агафонова // Международный вестник ветеринарии. – 2023. – № 2. – С. 142-149. – DOI: 10.52419/issn2072-2419.2023.2.142.Popova, O.S. Pharmacokinetic parameters of caffeine in laboratory animals in the context of assessing the functional state of the liver / O. S. Popova, V. S. Ponamarev, A. V. Kostrova, L. A. Agafonova // International Veterinary Bulletin. – 2023. – No. 2. – P. 142-149. – DOI: 10.52419/issn2072-2419.2023.2.142.Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.). Доступно по: https://rm.coe.int/168007a6a8. Ссылка активна на 27 октября 2023 г.European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental or Other Scientific Purposes (Strasbourg, 18 March 1986). Available from: https://rm.coe.int/168007a6a8. Link active as of October 27, 2023Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Доступно по: https://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:en:PDF. Ссылка активна на 27 октября 2023 г.Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. Available from: https://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.douri=OJ:L:2010:276:0033:0079:en:PDF. Link active as of October 27, 2023Паспорт безопасности №7905: трихлорметан / Хлороформ D1 with TMS (0,03 vol.%) 99,8 Atom%D: дата пересмотра 22.04.2022. В соответствии с ГОСТ 30333-2007. 17 с. Доступ: https://www.carlroth.com/medias/SDB-7905-RU-RU.pdfcontext=bWFzdGVyfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0c3wzNDk2MzN8YXBwbGljYXRpb24vcGRmfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0cy9oMmMvaGEzLzkwNzAxMzEyMTY0MTQucGRmfDhhODczZTgwNGIyNmZkYTJkOGIwZjk4YmI2MmY2NjFiZWE2NWQxYjQxMDM5MzkwMWU5Y2JlODFmM2I0NDRlYWI (дата посещения: 29.11.2023)Safety data sheet No. 7905: trichloromethane / Chloroform D1 with TMS (0.03 vol.%) 99.8 Atom%D: revision date 04/22/2022. In accordance with GOST 30333-2007. 17 p. Access: https://www.carlroth.com/medias/SDB-7905-RU-RU.pdfcontext=bWFzdGVyfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0c3wzNDk2MzN8YXBwbGljYXRpb24vcGRmfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0cy9oMmMvaGEzLzkwNzAxMzEyMTY0MTQucGRm-fDhhODczZTgwNGIyNmZkYTJkOGIwZjk4YmI2MmY2NjFiZWE2NWQxYjQxMDM5MzkwMWU5Y2JlODFmM2I0NDRlYWI (date of visit: 11/29/2023)Паспорт безопасности №4218: Этилендиамин ≥99,5 %, для синтеза: дата пересмотра 04.01.2022. В соответствии с ГОСТ 30333-2007. 18 с. Доступ: https://www.carlroth.com/medias/SDB-4218-RU-RU.pdfcontext=bWFzdGVyfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0c3wzNDc0NTB8YXBwbGljYXRpb24vcGRmfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0cy9oN2QvaDc1LzkwNTcwNzg3Mzg5NzQucGRmfGFjN2Q0YjQ0Y2IxNDcyNmU5ZWJiNmZjYmE2MTJkODI0MGI5NzMwN2MxNmVkNjRiNjkzMWE5M2I1MmU3M2YyMmY (дата посещения: 29.11.2023)Safety Data Sheet No. 4218: Ethylenediamine ≥99.5%, for synthesis: revision date 01/04/2022. In accordance with GOST 30333-2007. 18 p. Access: https://www.carlroth.com/medias/SDB-4218-RU-RU.pdfcontext=bWFzdGVyfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0c3wzNDc0NTB8YXBwbGljYXRpb24vcGRmfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0cy9oN2QvaDc1LzkwNTcwNzg3Mzg5NzQucGRm-fGFjN2Q0YjQ0Y2IxNDcyNmU5ZWJiNmZjYmE2MTJkODI0MGI5NzMwN2MxNmVkNjRiNjkzMWE5M2I1MmU3M2YyMmY (date of visit: 11/29/2023)Паспорт безопасности №3544: Фталевый ангидрид ≥98 %, для синтеза: дата пересмотра 01.08.2022. В соответствии с ГОСТ 30333-2007. 16 с. Доступ: https://www.carlroth.com/medias/SDB-3544-RU-RU.pdfcontext=bWFzdGVyfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0c3wzMTQ5Njh8YXBwbGljYXRpb24vcGRmfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0cy9oOTcvaDdiLzkwODI5NjcyMjg0NDYucGRmfGQxZDdiYTI4MTZiZDg0OWVmZjczODRhMjhjNzhjNzBhNGZmN2E3YzI3ODNhN2MxY2M1ZDI4Y2I0NjNmMTMzNmM (дата посещения: 29.11.2023)Safety data sheet No. 3544: Phthalic anhydride ≥98%, for synthesis: revision date 08/01/2022. In accordance with GOST 30333-2007. 16 p. Access: https://www.carlroth.com/medias/SDB-3544-RU-RU.pdfcontext=bWFzdGVyfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0c3wzMTQ5Njh8YXBwbGljYXRpb24vcGRmfHNlY3VyaXR5RGF0YXNoZWV0cy9oOTcvaDdiLzkwODI5NjcyMjg0NDYucGRm-fGQxZDdiYTI4MTZiZDg0OWVmZjczODRhMjhjNzhjNzBhNGZmN2E3YzI3ODNhN2MxY2M1ZDI4Y2I0NjNmMTMzNmM (date of visit: 11/29/2023)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.