канд. биол. наук, доц. каф. иммунологии и биотехнологии
Candidate of Biological Sciences, Associate Professor of the Department of Immunology and Biotechnology
канд. биол. наук, доц. каф. физиологии, фармакологии и токсикологии
Associate Professor of the Department of Physiology, Pharmacology and Toxicology, Candidate of Biological Sciences
асс. каф. иммунологии и биотехнологии
Assistant Professor of the Department of Immunology and Biotechnology
Целью данного обзора явилось понимание, в каких ситуациях блокада белка BRD4 даёт противоопухолевый или антифибротический эффект, а когда она может мешать естественной регенерации тканей. Выполнен целевой обзор публикаций в PubMed, Scopus и Web of Science оригинальных исследовательских работ и клинических испытаний. В анализ включены исследования о роли BRD4 в «суперэнхансерах» участках ДНК, которые усиливают работу генов, данные по регенерации и фиброзу, а также результаты применения ингибиторов семейства BET и деградёров BRD4. BRD4 — ключевой узел, поддерживающий активность генов, определяющих «поведение» клетки; из-за этого многие опухоли, зависящие от суперэнхансеров, становятся уязвимыми к вмешательству в BRD4. Наиболее убедительный клинический эффект показан при миелофиброзе: добавление BET-ингибитора к руксолитинибу превосходит стандартную монотерапию по основным исходам. При раке предстательной железы комбинации с BET-ингибиторами дают воспроизводимый сигнал эффективности в отобранных подгруппах, тогда как монотерапия часто ограниченно активна. Одновременно умтановлено, что длительная или «тотальная» блокада BRD4 может ухудшать функции тканей, где он нужен для поддержания гомеостаза (например, сердца и формирующейся костной ткани), тогда как при кожном фиброзе BET-ингибиция уменьшает активность миофибробластов и выраженность фиброза. Существенен и выбор подхода: пан-BET/BD1-ориентированные режимы более уместны в онкологии; BD2-селективные — при воспалениях и фиброзе; PROTAC-подходы перспективны, но требуют адресной доставки и тщательного контроля безопасности. Блокада BRD4 оправдана там, где доминирует патологическая суперэнхансер-зависимая транскрипция, и эффективнее работает в составе продуманных комбинаций и при биомаркерном отборе пациентов. Длительную системную экспозицию следует избегать в фазах активного восстановления тканей, отдавая предпочтение кратким, локальным или доменно-селективным схемам.
The aim was to identify clinical and biological situations in which BRD4 inhibition provides anti-tumor and/or anti-fibrotic benefit, and when it may interfere with physiological tissue regeneration. A targeted search of PubMed, Scopus, and Web of Science identified original research and clinical trials. We included studies on BRD4 function at super-enhancers (genomic regions that strongly amplify gene transcription), data on regeneration and fibrosis, and reports on BET inhibitors and BRD4 degraders. BRD4 is a key node sustaining the activity of genes that determine cellular “behavior”; consequently, tumors dependent on superenhancers are vulnerable to BRD4-directed interventions. The most convincing clinical effect has been shown in myelofibrosis: adding a BET inhibitor to ruxolitinib outperforms standard monotherapy on major endpoints. In prostate cancer, combinations with BET inhibitors show a reproducible signal of efficacy in selected subgroups, whereas BET monotherapy in solid tumors is often only modestly active. At the same time, prolonged or “total” BRD4 blockade can impair functions of tissues that require BRD4 for homeostasis (e.g., the heart and actively forming bone), while BET inhibition reduces myofibroblast activity and dermal fibrosis in preclinical models. Modality matters: panBET/BD1-oriented regimens are more appropriate in oncology; BD2-selective strategies fit inflammatory/fibrotic contexts; PROTAC-based approaches are promising but require targeted delivery and careful safety monitoring. BRD4 inhibition is justified where pathological super-enhancer–dependent transcription predominates and is more effective as part of well-designed combination regimens with biomarker-guided patient selection. Prolonged systemic exposure should be avoided during active tissue repair, favoring short, local, and/or domainselective regimens.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.