Поисковое исследование применения ингибиторов р-гликопротеина при терапии у животных с онкологическими патологиями

АВС-транспортёры — группа белков, функцией которых является транспорт питательных веществ внутрь клетки и выделение эндогенных и экзогенных молекул из клетки. Протоонкоген ABCB1(MDR1) кодирует мембран ассоциированный белок под названием P-гликопротеин. P-гликопротеин отвечает за выделение из клетки большого количества ксенобиотиков и регулирует их всасывание в кишечнике. Ген ABCB1 и кодируемый им Р-гликопротеин отвечает также за формирование мультилекарственной устойчивости (МЛУ). Дисфункция Р-гликопротеина может возникнуть как вследствие неопластического процесса, так и в результате взаимодействия лекарств у любой собаки или кошки. Это делает актуальным исследование механизмов формирования МЛУ у животных, проходящих противораковую терапию, а также поиск эффективных способов профилактики формирования МЛУ и её снижения. Одним из вариантов, позволяющих повысить эффективность противоопухолевой терапии и улучшить выживаемость животных с онкологическими заболеваниями, в том числе при рецидивах, метастазах и нерезектабельных опухолях, является включение в протоколы лечения ингибиторов АВС-транспортёров. Одним из веществ, которые рассматриваются в качестве ингибиторов АБС-транспортёров, является кверцетин — природное биохимическое вещество группы флавоноидов. В период с 2024 по 2025 год с целью оценить целесообразность дальнейшего изучения применения дигидрокверцетина в качестве ингибитора ABCB1 (MDR1) белка-транспортёра у животных, проходящих противораковую терапию, нами было проведено поисковое исследование. Животным, включённым в исследование, проводилась терапия препаратами тоцераниб, иматиниб, сорафениб, лапатиниб и траметиниб. В качестве адъюванта применялось биологически активное вещество (БАВ) дигидрокверцетин в дозе 2–10 мг/кг/24 часа перорально. Результаты нашего поискового исследования подтверждают необходимость проведения клинических исследований применения дигидрокверцетина в качестве ингибитора ABCB1 (MDR1) белка-транспортёра у животных, проходящих противораковую терапию.

1. Бойчук С.В., Ивойлова Т.В. Роль ABC-транспортеров в поддержании гомеостаза, патогенезе и терапии онкологических заболеваний. Успехи молекулярной онкологии 2024;11(1):8–21. DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-8-21

2. Thurm, C.; Schraven, B.; Kahlfuss, S. ABC Transporters in T Cell-Mediated Physiological and Pathological Immune Responses. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9186. https://doi.org/10.3390/ijms22179186

3. Nguyen, Thi-Thao-Linh, Van-An Duong, and Han-Joo Maeng. 2021. "Pharmaceutical Formulations with P-Glycoprotein Inhibitory Effect as Promising Approaches for Enhancing Oral Drug Absorption and Bioavailability" Pharmaceutics 13, no. 7: 1103. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13071103.

4. Colclough N, Chen K, Johnström P, Strittmatter N, Yan Y, Wrigley GL, Schou M, Goodwin R, Varnäs K, Adua SJ, Zhao M, Nguyen DX, Maglennon G, Barton P, Atkinson J, Zhang L, Janefeldt A, Wilson J, Smith A, Takano A, Arakawa R, Kondrashov M, Malmquist J, Revunov E, VazquezRomero A, Moein MM, Windhorst AD, Karp NA, Finlay MRV, Ward RA, Yates JWT, Smith PD, Farde L, Cheng Z, Cross DAE. Preclinical Comparison of the Bloodbrain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):189-201. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1871. Epub 2020 Oct 7. PMID: 33028591.

5. Soussa RW, Woodward A, Marty M, Cannon CM. Breed is associated with the ABCB1-1Δ mutation in Australian dogs. Aust Vet J. 2020 Mar;98(3):79-83. doi: 10.1111/avj.12896. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31743433.

6. Ивершина Анастасия Андреевна, Позднякова Татьяна Эрастовна, Дементьева Наталия Викторовна Полиморфизм гена abcb1 (mdr1), ассоциированного с лекарственной чувствительностью у собак породы восточноевропейская овчарка // Известия СПбГАУ. 2024. №4 (78). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-gena-abcb1-mdr1-assotsiirovannogo-slekarstvennoy-chuvstvitelnostyu-u-sobakporody-vostochnoevropeyskaya-ovcharka (дата обращения: 24.10.2025).

7. Gramer I, Karakus E, Hartmann MF, Wudy SA, Bauer N, Moritz A, Aktürk Z, Geyer J. Urinary cortisol metabolites are reduced in MDR1 mutant dogs in a pilot targeted GC-MS urinary steroid hormone metabolome analysis. J Vet Pharmacol Ther. 2022 May;45(3):265-272. doi: 10.1111/jvp.13050. Epub 2022 Mar 11. PMID: 35277861.

8. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Canine and feline P-glycoprotein deficiency: What we know and where we need to go. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16. doi: 10.1111/jvp.13102. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36326478; PMCID: PMC10092536.

9. Lim GH, An JH, Park SM, Youn GH, Oh YI, Seo KW, Youn HY. Macrophage induces anti-cancer drug resistance in canine mammary gland tumor spheroid. Sci Rep. 2023 Jun 27;13(1):10394. doi: 10.1038/s41598-023-37311-w. PMID: 37369757; PMCID: PMC10300191.

10. Małek A, Taciak B, Sobczak K, Grzelak A, Wójcik M, Mieczkowski J, Lechowski R, Zabielska-Koczywąs KA. Enhanced Cytotoxic Effect of Doxorubicin Conjugated to Glutathione-Stabilized Gold Nanoparticles in Canine Osteosarcoma-In Vitro Studies. Molecules. 2021 Jun 8;26(12):3487. doi: 10.3390/molecules26123487. PMID: 34201296; PMCID: PMC8227216.

11. Lim GH, An JH, Lee JH, Seo KW, Youn HY. TSG6 affects anti cancer drug resistance and angiogenesis in 3D spheroid model of canine mammary gland tumor cells. Sci Rep. 2025 Aug 22;15(1):30852. doi: 10.1038/s41598-025-12950-3. PMID: 40846720; PMCID: PMC12373961.

12. Cavalca AMB, Brandi A, Fonseca-Alves RH, Laufer-Amorim R, Fonseca-Alves CE. P-Glycoprotein and Androgen Receptor Expression Reveals Independence of Canine Prostate Cancer from Androgen Hormone Stimulation. Int J Mol Sci. 2022 Jan 21;23 (3):1163. doi: 10.3390/ijms23031163. PMID: 35163087; PMCID: PMC8835304.

13. Hyokai S, Tanaka H, Aihara N, Kamiie J. Expression of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein in three cases of canine lymphoma showing drug resistance. J Vet Med Sci. 2021 Apr 3;83(3):473-477. doi: 10.1292/jvms.20-0718. Epub 2021 Jan 29. PMID: 33518631; PMCID: PMC8025433.

14. Levi M, Salaroli R, Parenti F, De Maria R, Zannoni A, Bernardini C, Gola C, Brocco A, Marangio A, Benazzi C, Muscatello LV, Brunetti B, Forni M, Sarli G. Doxorubicin treatment modulates chemoresistance and affects the cell cycle in two canine mammary tumour cell lines. BMC Vet Res. 2021 Jan 18;17(1):30. doi: 10.1186/s12917-020-02709-5. PMID: 33461558; PMCID: PMC7814552.

15. Braconi L, Bartolucci G, Contino M, Chiaramonte N, Giampietro R, Manetti D, Perrone MG, Romanelli MN, Colabufo NA, Riganti C, Dei S, Teodori E. 6,7-Dimethoxy-2-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline amides and corresponding ester isosteres as multidrug resistance reversers. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020 Dec;35(1):974-992. doi: 10.1080/14756366.2020.1747449. PMID: 32253945; PMCID: PMC7178819.

16. Nielsen, R.B.; Holm, R.; Pijpers, I.; Snoeys, J.; Nielsen, U.G.; Nielsen, C.U. Combinational Inhibition of P-GlycoproteinMediated Etoposide Transport by Zosuquidar and Polysorbate 20. Pharmaceutics 2023, 15, 283. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15010283.

17. Vicente IST, de Moura FBC, Rozolen JM, Dos Anjos DS, Sobral RA, Alves CEF. Analysis of VEGFR-2 and PDGFR-β expression in canine splenic hemangiosarcoma to identify drug repositioning candidates. Braz J Vet Med. 2024 Aug 6;46:e001524. doi: 10.29374/2527-2179.bjvm001524. PMID: 39131208; PMCID: PMC11315467.

18. Sapino S, Peira E, Chirio D, Chindamo G, Accomasso G, Vercelli C, Riganti C, Salaroglio IC, Gambino G, Re G, Amadori M, Gallarate M. Human and canine osteosarcoma cell lines: How do they react upon incubation with calcium phosphate-coated lipid nanoparticles carrying doxorubicin and curcumin? Int J Pharm. 2025 Jan 5;668:124970. doi: 10.1016/j.ijpharm.2024.124970. Epub 2024 Nov 19. PMID: 39566701.

19. Bae S, D'Cunha R, Shao J, An G. Effect of 5,7-dimethoxyflavone on Bcrp1-mediated transport of sorafenib in vitro and in vivo in mice. Eur J Pharm Sci. 2018 May 30;117:27-34. doi: 10.1016/j.ejps.2018.02.004. Epub 2018 Feb 6. PMID: 29425861.

20. Gonçalves B.M.F., Cardoso D.S.P., Ferreira U.M.J. Overcoming multidrug resistance: flavonoid and terpenoid nitrogencontaining derivatives as ABC transporter modulators. Molecules 2020;25(15):3364. DOI: 10.3390/molecules25153364.

21. Liu XW, Zhang YH, Xu L, Xing JB, Wang ZX, Hu ML, Chen Y, Qi ZL, Ding Y, Zhang X, Ding MX, Zhang XJ, Wan J. Exploring the effects of quercetin-added pancreatic diet on metabolic homeostasis in dogs via metabolomics. PLoS One. 2025 Feb 13;20(2):e0318159. doi: 10.1371/journal.pone.0318159. PMID: 39946409; PMCID: PMC11824997.

22. Móritz AV, Kovács H, Jerzsele Á, Psáder R, Farkas O. Flavonoids in mitigating the adverse effects of canine endotoxemia. Front Vet Sci. 2024 Aug 13;11:1396870. doi: 10.3389/fvets.2024.1396870. PMID: 39193369; PMCID: PMC11347451.

23. Terekhov RP, Savina AD, Pankov DI, Korochkina MD, Taldaev A, Yakubovich LM, Zavadskiy SP, Zhevlakova AK, Selivanova IA. Insights into the stereoisomerism of dihydroquercetin: analytical and pharmacological aspects. Front Chem. 2024 Jul 5;12:1439167. doi: 10.3389/fchem.2024.1439167. PMID: 39050369; PMCID: PMC11267486.

24. Zhou C, Lin Z, Li X, Zhang D, Song P. Establishment and characterization of a multi-drug resistant cell line for canine mammary tumors. Front Vet Sci. 2023 Mar 30;10:1129756. doi: 10.3389/fvets.2023.1129756. PMID: 37077947; PMCID: PMC10108679.

25. Todd JE, Nguyen SM, White J, Langova V, Thomas PM, Tzannes S. Combination vinblastine and palladia for high-grade and metastatic mast cell tumors in dogs. Can Vet J. 2021 Dec;62(12):1335-1340. PMID: 34857971; PMCID: PMC8591577.