Молекулярно-ориентированная терапия опухолей лёгкого у животных при BRAF мутациях – возможности и ограничения метода

Понятие «рак лёгкого» (РЛ) объединяет различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли. РЛ занимает первое место по заболеваемости мужчин в России и по смертности — в мире. У животных РЛ диагностируется гораздо реже, однако с ростом количества животных, содержащихся в городах, заболеваемость РЛ увеличивается, так как животные-компаньоны подвергаются тем же факторам риска, что и люди. Нами был проведён ретроспективный анализ историй болезни 43 животных (28 кошек и 15 собак), поступивших на лечение в ветеринарные клиники «ВЕГА» в период с 2020 по 2023 года. Критерием включения животных в исследование был диагностированный по результатам инструментальных и лабораторных исследований неопластический процесс в грудной полости и лёгких. Рекомендуемая у человека высокодозная внутривенная химиотерапия неэффективна при лечении РЛ у животных, поэтому необходимы поиск, разработка и внедрение в клиническую практику таргетных препаратов, которые будут эффективны у животных. Поскольку наиболее широко применяемой в медицине человека группой таргетных препаратов являются низкомолекулярные ингибиторы киназ, воздействующие на соответствующую молекулярную мишень в опухоли, в ветеринарной медицине актуальными являются разработка методов молекулярно-генетических исследований опухолевых клеток у животных, которые сделают их доступными для практического применения ветеринарными онкологами. Выбор методов лечения и прогноз зависят от стадии болезни, поэтому вопрос о внедрении в ветеринарную практику биомаркеров различных типов и стадий онкологических процессов заслуживает проведения исследований. Также для повышения эффективности лечения рекомендовано проведение исследований и разработка шкалы стадирования рака лёгкого для кошек.

1. Клинические рекомендации – Злокачественное новообразование бронхов и легкого – МЗ РФ / АОР – 2021-2022-2023 (31.05.2021) – Утверждены Минздравом РФ

2. Клинические рекомендации – Злокачественное новообразование бронхов и легкого – «Ассоциация онкологов России» и «Российское общество клинической онкологии» (RUSSCO) – Одобрено на заседании научно- практического совета Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол от 25.12.2020 № 17-4/4884)

3. Быченко, Д. Современные методы диагностики, лечения и степень выживаемости при первичной неоплазии легких у собак / Д. Быченко, Е. Д. Зиньков // Наукоёмкие исследования как основа инновационного развития общества: сборник статей Международной научно-практической конференции, Калуга, 27 ноября 2021 года. – Уфа: Общество с ограниченной ответственностью "ОМЕГА САЙНС", 2021. – С. 280-283.

4. Мустафин, Р. Н. Роль мутаций в гене NF1 в спорадическом канцерогенезе / Р. Н. Мустафин // Успехи молекулярной онкологии. – 2021. – Т. 8, № 3. – С. 25-33. – DOI 10.17650/2313-805X-2021-8-3-25-33.

5. Назарова, А. В. Актуальность повышения уровня доказательности клинических исследований в ветеринарии / А. В. Назарова, Т. Ш Кузнецова, Б. С. Семенов, В. Н. Виденин, А. Ю. Нечаев // Материалы Международной научно-практической конференции «Теория и практика ветеринарной фармации, экологии и токсикологии в АПК», посвящённой 100-летию кафедры фармакологии и токсикологии СПбГУВМ. — 2021. — С. 171–173.

6. Тюляндин, С. А. Таргетная терапия: двадцать лет успехов и поражений / С. А. Тюляндин // Практическая онкология. – 2019. – Т. 20, № 4. – С. 274-288. – DOI 10.31917/2004274.

7. Феланюк, Е. Ю. Сердечно-сосудистые осложнения у больных немелкоклеточным раком легких: современное состояние проблемы / Е. Ю. Феланюк, Н. Г. Ложкина, А. А. Филиппов // Медико-фармацевтический журнал Пульс. – 2023. – Т. 25, № 1. – С. 56-65. – DOI 10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-1-56-65.

8. Щапкова, М. М. Современные представления о лечении рака легких / М. М. Щапкова, В. А. Кондрашов, М. Г. Пугачева // Роль научных кризисов в развитии современного общества. Современная медицина. Теория и практика: Материалы международной научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 23–26 октября 2018 года. – Санкт-Петербург: Общество с ограниченной ответственностью "Центр профессионального менеджмента "Академия Бизнеса", 2018. – С. 94-95.

9. Cronise KE, Hernandez BG, Gustafson DL, Duval DL. Identifying the ErbB/MAPK Signaling Cascade as a Therapeutic Target in Canine Bladder Cancer. Mol Pharmacol. 2019 Jul;96(1):36-46. doi: 10.1124/mol.119.115808.

10. Das S, Idate R, Cronise KE, Gustafson DL, Duval DL. Identifying Candidate Druggable Targets in Canine Cancer Cell Lines Using Whole-Exome Sequencing. Mol Cancer Ther. 2019 Aug;18(8):1460-1471. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1346.

11. Elbadawy M, Sato Y, Mori T, Goto Y, Hayashi K, Yamanaka M, Azakami D, Uchide T, Fukushima R, Yoshida T, Shibutani M, Kobayashi M, Shinohara Y, Abugomaa A, Kaneda M, Yamawaki H, Usui T, Sasaki K. Anti-tumor effect of trametinib in bladder cancer organoid and the underlying mechanism. Cancer Biol Ther. 2021 Jun 3;22(5-6):357-371. doi: 10.1080/15384047.2021.1919004.

12. Ellens H, Johnson M, Lawrence SK, Watson C, Chen L, Richards-Peterson LE. Prediction of the Transporter-Mediated Drug -Drug Interaction Potential of Dabrafenib and Its Major Circulating Metabolites. Drug Metab Dispos. 2017 Jun;45(6):646-656. doi: 10.1124/dmd.116.073932.

13. Ichimata Masanao Prognosis of primary pulmonary adenocarcinoma after surgical resection in small-breed dogs: 52 cases (2005-2021) May 2023 Journal of Veterinary Internal Medicine 37(4) DOI:10.1111/jvim.16739

14. Kagawa Y, Nakano Y, Kobayashi T, Asano K, Takagi S. Localized pulmonary histiocytic sarcomas in Pembroke Welsh Corgi. J Vet Med Sci. 2016 Jan;77(12):1659-61. doi: 10.1292/jvms.15-0284.

15. Kobayashi K, Takemura RD, Miyamae J, Mitsui I, Murakami K, Kutara K, Saeki K, Kanda T, Okamura Y, Sugiyama A. Phenotypic and molecular characterization of novel pulmonary adenocarcinoma cell lines established from a dog. Sci Rep. 2023 Oct 5;13 (1):16823. doi: 10.1038/s41598-023-44062-1.

16. Kobayashi M, Onozawa M, Watanabe S, Nagashima T, Tamura K, Kubo Y, Ikeda A, Ochiai K, Michishita M, Bonkobara M, Kobayashi M, Hori T, Kawakami E. Establishment of a BRAF V595E-mutant canine prostate cancer cell line and the antitumor effects of MEK inhibitors against canine prostate cancer. Vet Comp Oncol. 2023 Jun;21 (2):221-230. doi: 10.1111/vco.12879.

17. Küchler L, Posthaus C, Jäger K, Guscetti F, van der Weyden L, von Bomhard W, Schmidt JM, Farra D, Aupperle-Lellbach H, Kehl A, Rottenberg S, de Brot S. Artificial Intelligence to Predict the BRAF V595E Mutation in Canine Urinary Bladder Urothelial Carcinomas. Animals (Basel). 2023 Jul 25;13(15):2404. doi: 10.3390/ani13152404.

18. Lee BH, Neela PH, Kent MS, Zehnder AM. IQGAP1 is an oncogenic target in canine melanoma. PLoS One. 2017 Apr 26;12 (4):e0176370. doi: 10.1371/journal.pone.0176370.

19. Lee BM, Clarke D, Watson M, Laver T. Retrospective evaluation of a modified human lung cancer stage classification in dogs with surgically excised primary pulmonary carcinomas. Vet Comp Oncol. 2020 Dec;18 (4):590-598. doi: 10.1111/vco.12582.

20. Marlowe KW, Robat CS, Clarke DM, Taylor A, Touret M, Husbands BD, Vail DM. Primary pulmonary histiocytic sarcoma in dogs: A retrospective analysis of 37 cases (2000-2015). Vet Comp Oncol. 2018 Dec;16 (4):658-663. doi: 10.1111/vco.12437.

21. McPhetridge JB, Scharf VF, Regier PJ, Toth D, Lorange M, Tremolada G, Dornbusch JA, Selmic LE, Bae S, Townsend KL, McAdoo JC, Thieman KM, Solari F, Walton RA, Romeiser J, Tuohy JL, Oblak ML. Distribution of histopathologic types of primary pulmonary neoplasia in dogs and outcome of affected dogs: 340 cases (2010-2019). J Am Vet Med Assoc. 2021 Nov 30;260(2):234-243. doi: 10.2460/javma.20.12.0698.

22. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 May;20(5):497-530. doi: 10.6004/jnccn.2022.0025.

23. Polton G., Finotello R., Sabattini S. Survival analysis of dogs with advanced primary lung carcinoma treated by metronomic cyclophosphamide, piroxicam and thalidomide. Vet. Comp. Oncol. 2018 Sep;16 (3):399-408.

24. Shan KS, Rehman TU, Ivanov S, Domingo G, Raez LE. Molecular Targeting of the BRAF Proto-Oncogene/Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Pathway across Cancers. Int J Mol Sci. 2024 Jan 3;25 (1):624. doi: 10.3390/ijms25010624.

25. Shin JH, An JH, Park SM, Lim GH, Seo KW, Youn HY. Changes in Urinary Exosomal Nuclear Matrix Protein-22 in Dogs With Urothelial Carcinoma: A Pilot Study. In Vivo. 2024 Jan-Feb;38(1):190-195. doi: 10.21873/invivo.13425.

26. Shiota Sato Y, Elbadawy M, Suzuki K, Tsunedomi R, Nagano H, Ishihara Y, Yamamoto H, Azakami D, Uchide T, Fukushima R, Tanaka R, Yoshida T, Mori T, Abugomaa A, Kaneda M, Yamawaki H, Shinohara Y, Aboubakr M, El-Asrag ME, Usui T, Sasaki K. Derivation of a new model of lung adenocarcinoma using canine lung cancer organoids for translational research in pulmonary medicine. Biomed Pharmacother. 2023 Sep; 165:115079. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115079.

27. Sorf A, Vagiannis D, Ahmed F, Hofman J, Ceckova M. Dabrafenib inhibits ABCG2 and cytochrome P450 isoenzymes; potential implications for combination anticancer therapy. Toxicol Appl Pharmacol. 2022 Jan 1; 434:115797. doi: 10.1016/j.taap.2021.115797.

28. Takada M, Hix JML, Corner S, Schall PZ, Kiupel M, Yuzbasiyan-Gurkan V. Targeting MEK in a Translational Model of Histiocytic Sarcoma. Mol Cancer Ther. 2018 Nov;17(11):2439-2450. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1273.

29. Wei BR, Hoover SB, Peer CJ, Dwyer JE, Adissu HA, Shankarappa P, Yang H, Lee M, Peat TJ, Figg WD, Simpson RM. Efficacy, Tolerability, and Pharmacokinetics of Combined Targeted MEK and Dual mTORC1/2 Inhibition in a Preclinical Model of Mucosal Melanoma. Mol Cancer Ther. 2020 Nov;19 (11):2308-2318. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0858.

30. Wei BR, Peer CJ, Richardson WJ, Hewitt SM, Figg WD, Simpson RM. Pharmacokinetics and tolerability of the dual TORC1/2 inhibitor sapanisertib in combination with the MEK inhibitor trametinib in dogs. Front Vet Sci. 2022 Dec 14; 9:1056408. doi: 10.3389/fvets.2022.1056408.

31. Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology 6th Edition 6th Edition -June 5, 2019 Editors: David M. Vail, Douglas H. Thamm, Julius M. Liptak Hardback ISBN: 9780323594967 eBook ISBN: 9780323594974

32. Yamamoto M, Fujiwara N. Protein phosphatase 6 regulates trametinib sensitivity, a mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitor, by regulating MEK1/2-ERK1/2 signaling in canine melanoma cells. J Vet Med Sci. 2023 Sep 7;85(9):977-984. doi: 10.1292/jvms.23-0274.