Разработка активного клатрата 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с в -циклодекстрином и изучение его биодоступности

В настоящее время весьма перспективным при разработке средств медицинского и ветеринарного применения является класс соединений рода-нинового ряда, содержащие остатки 4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидина. Цель работы - разработка химического соединения 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она (ХС-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4-ОН) на основе клатрата с (З-циклодекстрином (ЦД) - супрамолет^лярнош соединения (СМС) с улучшенными биофармацевтическими свойствами (растворимость и биологическая доступность). Синтезированы решётчатые клатраты ХС-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4-ОНа с ЦД при соотношениях их масс 1:5 и 1:10. СМС представляют собой кристаллический порошок белого с желтым оттенком цвета с размером частиц менее 100 нм. Впервые разработана методика количественного определения ХС-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4-ОНа в плазме крови собак методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В диапазоне 0,2- 4,0 мкг/мл, калибровочная кривая линейна для ХС-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4-Он при этом уравнение регрессии описывается у = 3,977+30,343 «Х, с коэффициентом достоверности аппроксимации равным R2=0,999. Нижний предел количественного обнаружения - 10 нг/мл. Средние максимальные концентрации ^max) ХС-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4-ОНа в плазме крови собак при его, а также в виде клатрата однократном пероральном введении, соответственно, составили 0,66 ± 0,25 и 3,03 ± 0,82 мкг/мл (Р<0,05). Средние значения параметра AUC (0--t) при введении ХС-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4-Она и его клатрата с ЦД, соответственно, составили 4,07 ± 2,15 мкг«ч/мл и 24,58 ± 5,66 мкг«ч/мл (Р<0,05). По данным фармакокинетического исследования, наилучшей биологической доступностью (БД) обладает клатрат С-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4 -ОНа с ЦД в соотношении 1:5, полученное значение БД в 6,4 раза превышает аналогичное значение исходного соединения. Заключили, что по биофармацевтическим свойствам наиболее перспективным средством для медицинского и ветеринарного применения является клатрат ХС-3-2-ФЭ-2-ТО-1,3Т-4-ОНа с ЦД с массовым соотношением 1:5 и средним размером частиц 40,5 нм.

3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он, роданины, синтез клатратного комплекса, фармакокинетика, биодоступность, наноразмерная форма, фармакокинетические параметры, хроматография, 3- (2-phenylethyl) -2-thioxo-1,3 thiazolidin-4-one, rhodanines, clathrate complex synthesis, pharmacokinetics, bioavailability, nanoscale form, pharmacokinetic parameters, chromatography

1. Еримбетов К. Т., Земляной Р.А., Бондаренко Е.В., Гончарова А. Я., Фрог Е.С. Методика количественного определения 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии //Сборник материалов XXV Российского национального конгресса «Человек и лекар-ство».9-12 апреля 2018, Москва с. 67. Тезисы докладов/ - М.: Видокс, 2018. 136 с.

2. Кондрашева И.Г., Бондаренко Е.В., Еримбетов К.Т., Калашникова Е.Е., Гончарова А.Я. /Исследование противоопухолевой активности оригинального производного роданина ПАМ-14 на модели Карциномы легкого Lewis // Сборник тезисов Сеченовского Международного Биомедицинского Саммита 2017 (СМБС-2017), 16-20 июня 2017 г., Москва. М.: Издательство ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, 2017. - 106 с. - c. 69-70.

3. Розиев Р.А., Гончарова А.Я., Еримбетов К.Т., Подгородниченко В.К., Хо-миченок В.В., Новожилова Н.Е. Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболева-ний//Патент на изобретение РФ № 2521390. Опубликовано 27.06.2014 Бюл. № 18.

4. Розиев Р.А., Гончарова А.Я., Еримбетов К.Т., Подгородниченко В.К., Хо-миченок В.В. Средство, обладающее антипролиферативным и антиметаста-тическим действием, для лечения опухолевых з аболеваний// Патент на изобретение РФ № 2522449. Опубликовано 10.07.2014 Бюл. № 19.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая (под общей редакцией А.Н. Миронова). М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

6. Erimbetov K.T. Phenotypic regulation of animal skeletal muscle protein metabolism / Erimbetov K.T., Obvintseva O.V., Fedorova A.V., Zemlyanoy R.A., Solovieva A.G. // Ukrainian Journal of Ecology. - 2019. - Т. 9. - № 4. - С. 651656.

7. Martinez A., Alonso M., Castro A., Dor-ronsoro I., Ge^ J. L., Luque F. J., Perez C., Moreno F. J. (2005). SAR and 3D-QSAR Studies on Thiadiazolidinone Derivatives: Exploration of Structural Requirements for Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibitors. J Med Chem, 48, 7103-7112.

8. Martinez A., Alonso M., Castro A., Perez C., Moreno F. J. (2002). First Non-ATP Competitive Glycogen Synthase Kinase 3 a (GSK-3a) Inhibi-tors:Thiadiazolidinones (TDZD) as Potential Drugs for the Treatment of Alzheimer’s. J Med Chem, 45, 1292-1299.

9. Ravinder Singh Bhatti. Recent Pharmacological Developments on Rhodanines and 2,4-Thiazolidinediones / Ravinder Singh Bhatti, Sakshi Shah, Suresh, Pawan Krishan, Jagir S. Sandhu //Int. J. Med. Chem.-2013.-Vol. 2013. Article ID 793260 - 16 pages. http:// dx.doi.org/10.1155/2013/793260