Фармакокинетические параметры кофеина у лабораторных животных в контексте оценки функционального состояния печени

На сегодняшний день оценка функционального состояния гепатобилиарной системы посредством анализа изменений клиренса экзогенного кофеина является одним из перспективнейших печёночных нагрузочных проб. Цель исследования - установить фармакокинетическое изменение уровней экзогенного кофеина в плазме крови лабораторных животных с целью дальнейшего индуцирования различных патологий печени и последующей оценки изменения его клиренса. Для исследования были использованы нелинейные лабораторные крысы (18 самцов, 18 самок, средняя живая масса 180 г. ±4%, возраст- 3 месяца). Из подопытных животных было сформировано 3 группы (по 6 самок и 6 самцов в каждой), каждой из которых подкожно вводился 20% раствор кофеин-натрия бензоат (ООО «Мосагроген», Россия) с шагом в 50 мг/кг (50, 100, 150) в пересчёте на чистый кофеин.
При использовании дозировок в 100 и 150 мг/кг нами отмечалась нелинейная биотрансформация исследуемого вещества, а именно, пиковые значения концентрации спустя 4 часа после введения, что также является стандартным фармакокинетическим показателем для дозировок, проходящих по верхней границе терапевтической широты препарата и связано с тем, что при подобных дозировках ферментная система цитохрома Р-450 не отличается реактивностью по сравнению со временем всасывания вещества.
В результате эксперимента, нами были установлены начальные и пиковые уровни кофеина для дальнейшего изучения его изменений при искусственном индуцировании гепатопатий различного генеза в конкретной экспериментальной группе лабораторных животных. Также нами было отмечено отсутствие зависимости от пола перечисленных уровней, причём такие результаты согласуются с полученными данными других исследователей.

1. Weiser, T. Effect of Caffeine on the Bioavailability and Pharmacokinetics of an Acetylsalicylic Acid-Paracetamol Combination: Results of a Phase I Study / T. Weiser, H. Weigmann // Advances in Therapy. – 2019. – Vol. 36, No. 3. – P. 597-607. – DOI 10.1007/s12325-019-0891-5.

2. Willson, C. The clinical toxicology of caffeine: A review and case study / C. Willson // Toxicology Reports. – 2018. – Vol. 5. – P. 1140-1152. – DOI 10.1016/j.toxrep.2018.11.002.

3. Nehlig, A. Interindividual differences in caffeine metabolism and factors driving caffeine consumption / A. Nehlig // Pharmacological Reviews. – 2018. – Vol. 70, No. 2. – P. 384-411. – DOI 10.1124/pr.117.014407.

4. Fu. Li, G. Impact of Ethnicity-Specific Hepatic Microsomal Scaling Factor, Liver Weight, and Cytochrome P450 (CYP) 1A2 Content on Physiologically Based Prediction of CYP1A2-Mediated Pharmacokinetics in Young and Elderly Chinese Adults / G. Fu. Li, Q. Sh. Zheng, Y. Yu [et al.] // Clinical Pharmacokinetics. – 2019. – Vol. 58, No. 7. – P. 927-941. – DOI 10.1007/s40262-019-00737-5.

5. Youssef, R. B. Bioanalytical Study of the Effect of Lycopene on the Pharmacokinetics of heophylline in Rats / R. B. Youssef, M. A. Fouad, A. A. El-Zaher // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2020. – Vol. 53, No. 11. – P. 1053-1058. – DOI 10.1007/s11094-020-02121-1.

6. Sodhi, Ja. K. Volume of Distribution is Unaffected by Metabolic Drug–Drug Interactions / Ja. K. Sodhi, C. H. Huang, L. Z. Benet // Clinical Pharmacokinetics. – 2021. – Vol. 60, No. 2. – P. 205-222. – DOI 10.1007/s40262-020-00926-7.

7. Da Silva, L. A. Mechanisms and biological effects of Caffeine on substrate metabolism homeostasis: A systematic review / L. A. Da Silva, R. Osiecki, J. Wouk [et al.] // Journal of Applied Pharmaceutical Science. – 2017. – Vol. 7, No. 6. – P. 215-221. – DOI 10.7324/JAPS.2017.70632.

8. Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.). Доступно по: https://rm.coe.int/168007 a6a8. Ссылка активна на 14 апреля 2023 г.

9. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Доступно по: https://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:007 9:en:PDF. Ссылка активна на 14 апреля 2023 г.

10. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией Р.У. Хабриева – Издание 2-е, переработанное и дополненное. – Москва: Издательство "Медицина", 2005. – 832 с. – ISBN 5225042198.

11. Медведев, А. П. Основы анатомии, физиологии, содержания и использования лабораторных животных / А. П. Медведев, А. А. Вербицкий. – Витебск: Учреждение образования "Витебская ордена "Знак Почета" государственная академия ветеринарной медицины ", 2016. – 204 с. – ISBN 978-985-512-930-2.

12. Методические рекомендации по содержанию лабораторных животных в вивариях научно-исследовательских институтов и учебных заведений РД-АПК 3.10.07.02-09 (утв. Министерством сельского хозяйства РФ 1 декабря 2009 г.)

13. Васильева С.В., Карпенко Л.Ю., Душенина О.А. Поиск оптимальных способов забора крови у лабораторных крыс в условиях хронического опыта. Генетика и разведение животных. 2022;(4):56-60. https://doi.org/10.31043/2410-2733-2022-4-56-60

14. Душенина, О. А. Анализ методов взятия крови у экспериментальных крыс / О. А. Душенина, Л. Ю. Карпенко, С. В. Васильева // Ветеринария Кубани. – 2022. – № 6. – С. 21-24. – DOI 10.33861/2071-8020-2022-6-21-24.

15. Стрелова О.Ю., Чувина Н.А. Изолирование кофеина из крови с применением ферментативного гидролиза на примере модельного вещества // Судебномедицинская экспертиза. - 2008. - Т. 51, №4. - С. 28-31

16. Основы проведения биомедицинских исследований на лабораторных животных: учеб. пособие / М.О. Гомзикова, А.Г. Маланьева, З.Ю. Сираева – Казань: ИД «МеДДоК», 2021. –124 с.