Элиминация 1,3,7-триметил-ксантина у лабораторных животных при индуцировании токсического гепатита

Патологии печени имеют значительное влияние на клиренс кофеина, что заслуживает серьезного внимания и исследований. В случае наличия патологий печени, процессы метаболизма кофеина существенно видоизменяются, однако, по данным научной литературы, вектор подобных преобразований при конкретных патологиях не определён. Это связано с тем, что гепатопатии снижают активность ферментов, ответственных за метаболизм кофеина. В некоторых случаях может наблюдаться увеличение клиренса кофеина, что связано с временной компенсаторной активацией некоторых ферментов, которые могут участвовать в метаболизме кофеина. Также клиренс кофеина может уменьшаться вследствие снижения метаболической активности печени, что значительно замедлит его окончательную экскрецию. Для определения изменений клиренса 1,3,7-триметил-ксантина наиболее целесообразным является изучение его фармакокинетических параметров, в частности, сравнение его концентрации в сыворотке крови в фазы начального роста, плато и снижения с дальнейшим построение графиков - «кофеиновых кривых». Цель исследования - определение изменения уровней кофеина в сыворотке крови при индуцировании токсического гепатита. Исследования проводились в виварии кафедры фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО СПбГУВМ. С целью моделирования токсического гепатита подопытным животным ежедневно в течение 5 дней внутрижелудочно вводился 35%-ый масляный раствор тетрахлорметана (CCl₄) в дозировке 1,5 мл/кг [9]. По завершению индуцирования токсический гепатит был подтверждён на основании клинико-биохимических признаков. Спустя сутки после завершения моделирования токсического гепатита у подопытных животных определялись уровни кофеина в сыворотке крови в полном соответствии с предыдущей серией опыта. В результате исследования были построены «кофеиновые» кривые, свидетельствующие об повышенных концентрациях кофеина в сыворотках, увеличения времени элиминации, а также крайне продолжительном плато концентрация кофеина в сыворотке крови при токсическом поражении печени.

1. Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии / Д. А. Сычев, В. А. Отделенов, Н. П. Денисенко, В. В. Смирнов // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2016. – № 2. – С. 4-11.

2. Nehlig A. Interindividual Differences in Caffeine Metabolism and Factors Driving Caffeine Consumption. Pharmacol Rev. 2018 Apr;70(2):384-411. doi: 10.1124/pr.117.014407.

3. Culm-Merdek KE, von Moltke LL, Harmatz JS, Greenblatt DJ. Fluvoxamine impairs single-dose caffeine clearance without altering caffeine pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):486-93. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02467.x.

4. McDonagh JE, Nathan VV, Bonavia IC, Moyle GR, Tanner AR. Caffeine clearance by enzyme multiplied immunoassay technique: a simple, inexpensive, and useful indicator of liver function. Gut. 1991 Jun;32 (6):681-4. doi: 10.1136/gut.32.6.681.

5. Tripathi A, Tiwari B, Patil R, Khanna V, Singh V. The role of salivary caffeine clearance in the diagnosis of chronic liver disease. J Oral Biol Craniofac Res. 2015 JanApr;5(1):28-33. doi: 10.1016/j.jobcr.2014.12.003.

6. Gajewska M, Paini A, Sala Benito JV, Burton J, Worth A, Urani C, Briesen H, Schramm KW. In vitro-to-in vivo correlation of the skin penetration, liver clearance and hepatotoxicity of caffeine. Food Chem Toxicol. 2015 Jan;75:39-49. doi: 10.1016/j.fct.2014.10.017.

7. Berton M, Bettonte S, Stader F, Battegay M, Marzolini C. Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling to Identify Physiological and Drug Parameters Driving Pharmacokinetics in Obese Individuals. Clin Pharmacokinet. 2023 Feb;62(2):277-295. doi: 10.1007/s40262-022-01194-3.

8. Фармакокинетические параметры кофеина у лабораторных животных в контексте оценки функционального состояния печени / О. С. Попова, В. С. Понамарев, А. В. Кострова, Л. А. Агафонова // Международный вестник ветеринарии. – 2023. – № 2. – С. 142-149. – DOI 10.52419/issn2072-2419.2023.2.142.

9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией Р.У. Хабриева – Издание 2-е, переработанное и дополненное. – Москва: Издательство "Медицина", 2005. – 832 с.– ISBN 5225042198

10. Биохимия печени и лабораторная оценка ее физиолого-биохимического состояния : учебно-методическое пособие / О. С. Белоновская, А. А. Лисицына, Л. Ю. Карпенко, А. А. Бахта. – Санкт-Петербург : Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины, 2014. – 116 с.

11. Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.). Доступно по: https://rm.coe.int/168007a6a8. Ссылка активна на 27 июля 2023 г.

12. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Доступно по: https://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:007 9:en:PDF. Ссылка активна на 27 июля 2023 г

13. Понятие и значение критерия Стьюдента в клинической медицине / М. А. Полиданов, И. С. Блохин, А. А. Скороход [и др.] // Modern Science. – 2020. – № 2-1. – С. 227-230.