Роль белка бромодомена-4 (BRD4) в регуляции дифференциации и пролиферации стволовых клеток: молекулярные механизмы и терапевтические перспективы

Целью данного обзора явилось понимание, в каких ситуациях блокада белка BRD4 даёт противоопухолевый или антифибротический эффект, а когда она может мешать естественной регенерации тканей. Выполнен целевой обзор публикаций в PubMed, Scopus и Web of Science оригинальных исследовательских работ и клинических испытаний. В анализ включены исследования о роли BRD4 в «суперэнхансерах» участках ДНК, которые усиливают работу генов, данные по регенерации и фиброзу, а также результаты применения ингибиторов семейства BET и деградёров BRD4. BRD4 — ключевой узел, поддерживающий активность генов, определяющих «поведение» клетки; из-за этого многие опухоли, зависящие от суперэнхансеров, становятся уязвимыми к вмешательству в BRD4. Наиболее убедительный клинический эффект показан при миелофиброзе: добавление BET-ингибитора к руксолитинибу превосходит стандартную монотерапию по основным исходам. При раке предстательной железы комбинации с BET-ингибиторами дают воспроизводимый сигнал эффективности в отобранных подгруппах, тогда как монотерапия часто ограниченно активна. Одновременно умтановлено, что длительная или «тотальная» блокада BRD4 может ухудшать функции тканей, где он нужен для поддержания гомеостаза (например, сердца и формирующейся костной ткани), тогда как при кожном фиброзе BET-ингибиция уменьшает активность миофибробластов и выраженность фиброза. Существенен и выбор подхода: пан-BET/BD1-ориентированные режимы более уместны в онкологии; BD2-селективные — при воспалениях и фиброзе; PROTAC-подходы перспективны, но требуют адресной доставки и тщательного контроля безопасности. Блокада BRD4 оправдана там, где доминирует патологическая суперэнхансер-зависимая транскрипция, и эффективнее работает в составе продуманных комбинаций и при биомаркерном отборе пациентов. Длительную системную экспозицию следует избегать в фазах активного восстановления тканей, отдавая предпочтение кратким, локальным или доменно-селективным схемам.

1. Hnisz D. et al. Super-enhancers in the control of cell identity and disease. Cell. 2013;155(4):934–947. DOI: 10.1016/j.cell.2013.09.053.

2. Lovén J. et al. Selective inhibition of tumor oncogenes by disruption of superenhancers. Cell. 2013;153(2):320–334. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.036.

3. Bressin A. et al. High-sensitive nascent transcript sequencing reveals BRD4-specific control of widespread enhancer and target gene transcription. Nat Commun. 2023;14:5289.

4. Gilan O. et al. Selective targeting of BD1 and BD2 of the BET proteins in cancer and immunoinflammation. Science. 2020;368 (6489):387–394. DOI: 10.1126

5. Padmanabhan A. et al. BRD4 interacts with GATA4 to govern mitochondrial homeostasis in adult cardiomyocytes. Circulation. 2020;142(24):2338–2355.

6. Vichaikul S. et al. Inhibition of bromodomain extraterminal histone readers reprograms fibroblast activation and ameliorates fibrosis. JCI Insight. 2022;7(7):e150871.

7. Ning T. et al. BRD4 facilitates osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells via WNT4/NF-κB. J Orthop Surg Res. 2023;18:814.

8. Rampal R.K. et al. Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naïve myelofibrosis: a randomized phase 3 trial (MANIFEST-2). Nature Medicine. 2025.

9. Bressin A. et al. High-sensitive nascent transcript sequencing reveals BRD4-specific control of widespread enhancer and target gene transcription. Nature Communications. 2023;14:5289.

10. Padmanabhan A. et al. BRD4 interacts with GATA4 to govern mitochondrial homeostasis in adult cardiomyocytes. Circulation. 2020;142(24):2338–2355.

11. Vichaikul S. et al. Inhibition of BET readers prevents bleomycin-induced skin fibrosis and reprograms fibroblast activation. JCI Insight. 2022;7(7):e150871.

12. Ning T. et al. BRD4 facilitates osteogenic differentiation of human bone marrow MSCs via WNT4/NF-κB pathway. Journal of Orthopaedic Surgery and Research. 2023;18:814.

13. Gilan O. et al. Selective targeting of BD1 and BD2 of BET proteins in cancer and immunoinflammation. Science. 2020;368 (6489):387–394.

14. Raina K. et al. PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer. PNAS. 2016;113(26):7124–7129.

15. Rampal R.K. et al. Pelabresib + ruxolitinib for JAK inhibitor-naïve myelofibrosis: randomized phase 3 (MANIFEST-2). Nature Medicine. 2025; published online 10 March 2025.

16. Aggarwal R. et al. A Phase Ib/IIa Study of the pan-BET inhibitor ZEN-3694 + enzalutamide in mCRPC: safety and efficacy signals. Clinical Cancer Research. 2020;26 (20):5338–5347.